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性別：□ 男 □ 女
這個填表的常規問題，大部分人都不會遲疑。
但對“性別發育異常”的人來說，性別，卻是模糊的存在。
在《美國國家科學院院刊》近期發布的研究論文中，研究人員分析了 78 例病因不明的性別發育異常女童，初步找出了導致性別發育異常的基因變異。
雷鋒網注：圖片截自論文
閱讀本文，您將得知：
何為性別發育異常；
性別發育異常或與 WT1 基因突變有關；
WT1 基因的雙向功能；
找出突變基因的意義。
生物科學告訴我們，決定性別的染色體有兩條，即 X 染色體和 Y 染色體，男性染色體為“XY”，女性染色體為“XX”。
在人類胚胎發育中，從受精卵逐漸長成胚胎的前六周，性別都是不確定的。
對于發育成男性的胚胎，在其 Y 染色體上會有 SRY 基因，它會上調 SOXE 基因的表達，尤其是 SOX9 基因，進而促進睪丸的發育。
而對于女性胚胎，由于染色體是“XX”，自然不會有 SRY 基因，由此會激活其它信號通路，朝著促進卵巢發育的路線生長。
性別發育異常（Differences in sexual development，DSD），是指患者身體某些特征表現與基因不匹配，例如 XY 個體出生時為有女性的生理表征，或是 XX 個體出生時有男性性腺。
AAAS 旗下的科學新聞平臺 RurekAlert 指出，每 2500—4000 人中，就會出現一例性別發育異常者。
在大多數患者中，出現 DSD 癥狀是由于本應該選在于 Y 染色體中的 SRY 基因轉移到了 X 染色體上，由此才會出現“明明是女生，確生長出男性性腺”的情況。
不過，在《美國國家科學院院刊》刊出的研究中，研究人員在 DSD 患者中找出了另一個可疑基因——WT1 基因。
WT1
研究通過分析外顯子組數據集或直接對候選基因進行 Sanger 測序，分析了 78 位患有 DSD 癥狀的女童 DNA。
結果發現，在 78 名患者中，有 9% 的女童的患病原因或與一個名為“Wilms’Tumor 1 ”（WT1）的基因相關。
而且，WT1 不存在于性染色體上，而是在其他 22 對染色體上。
先了解一番 WT1 基因。
WT1 基因，也叫腎母細胞瘤1基因，與胚胎期腎臟惡性腫瘤相關。據了解，在 10 萬嬰兒中，約有 1-9 例會出現該腫瘤。
1990 年，德國外科醫生 Max Wilms 首次在腎腫瘤細胞中發現了 WT1 基因，當 WT1 基因發生突變時，就會導致腎功能異常，或是促進腫瘤形成，而這類疾病的發病群體主要集中于 3~4 歲的兒童。
不過，這一腫瘤基因怎么就和性腺發育搭上勾了呢？
《美國科學院院刊》研究論文指出，WT1 基因上的一類突變干擾了促進男性睪丸或女性卵巢形成之間的微妙平衡，這種失衡抑制了卵巢發育所需的 β-CATENIN 蛋白質，影響了形成女性大于性腺的信號通路，導致女性發育出異常性腺。
首先，研究人員確認了 WT1 基因上的突變位點，結果發現，在 DSD 患者表達的 WT1 蛋白的碳末端第 4 個鋅指結構上（ZF4，一種特殊的蛋白質結構），存在了 5 種形式的基因突變。
雷鋒網注：圖源論文
通常情況下，卵巢中的基質細胞和 FOXL2 陽性顆粒細胞亞群中均能夠觀察到 WT1 表達，但它不會與 β-CATENIN 結合。
不過，在 ZF4 結構異常時，突變的 WT1 蛋白會與 β-CATENIN 結合，并限制其表達，從而導致卵巢發育受到抑制，產生異常。
不僅如此，它還會增強 SOX9 蛋白的表達，促進了男性性腺發育。
也就是說，由于 WT1 的基因突變，抑制了本該正常發育的女性性腺，卻刺激了男性性腺的表達。
為了檢驗這一發現，研究人員在小鼠上做了實驗。
雷鋒網注：圖源論文
研究人員通過基因編輯的方式改變了 WT1 基因，以此模仿人類的基因突變。結果發現，本該朝著雌性性腺發育的小鼠，在生長過程中，出現了朝著雄性性腺發育的跡象。
也就是說，WT1 蛋白上 ZF4 結構的突變是導致女性患上 DSD 的重要原因。
對此，克里克大學干細胞生物學和發育遺傳學實驗室的組長 Robin Lovell-Badge 表示，我們知道 WT1 基因對睪丸發育非常重要，但有趣的是，我們現在發現了它在卵巢發育過程中也起著至關重要的作用。
另外， Robin Lovell-Badge 還補充說：
它似乎具有雙重功能，可以制造一種蛋白質，其蛋白質的某些部分有助于男性，而其他蛋白質則會影響女性的發育。無論我們的染色體是雄性還是磁性，這種雙重功能變化的平衡一旦被打破，就會改變性器官的發育方式。
無疑，這一研究結果的發現給 DSD 癥狀帶來了新發現。
巴黎巴斯德研究所人類發育遺傳學小組組 Anu Bashamboo 表示，了解造成性別差異的原因可以使人們更容易發現難以診斷的疾病，幫助家庭和醫生做出更明智的治療和管理決定。
該研究主要作者 Nitzan Gonen 表示：
由于這些基因變化發生在胚胎發育早期，很難理解這些差異在人體中是如何發展的。而當患者被確診患有 DSD 時，她們已經長大成人了，這對研究而言，為時已晚。
但是，小鼠實驗證明了是 WT1 突變造成的性別發育異常，還確定了發生異常發育的過程。
不過，這還遠遠不夠。
正如 Anu Bashamboo 在 RurekAlert 上所說，關于性器官的發育，仍存在許多未知數。對于一些性發育和家庭差異的患者，情況可能令人困惑和不安。
同時，研究人員們也表示，還將繼續研究 WT1 基因在性發育中的作用。
參考資料：
【1】https://www.pnas.org/content/early/2020/06/02/1921676117
【2】https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-06/tfci-gco060120.php
【3】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30294972/
【4】https://en.wikipedia.org/wiki/WT1
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