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| 本文作者： 李帥飛 | 2020-03-27 19:32 |
3 月 27 日，來自中國研究團隊的一篇學術論文，登上了世界著名學術期刊《Science》的封面。
這篇論文的研究成果是與新型冠狀病毒相關的。具體來說，該論文成功解析新型冠狀病毒（COVID-19）細胞表面受體 ACE2 的全長三維結構，以及新型冠狀病毒表面 S 蛋白受體結合結構域與細胞表面受體 ACE2 全長蛋白復合物的三維結構。
值得一提的是，這篇論文是自本次疫情全球爆發以來《Science》雜志所刊載的第一篇專門研究新冠病毒的封面論文。
新型冠狀病毒引發的肺炎疫情，讓冠狀病毒、S 蛋白、ACE2 這些冷僻的生物學名詞再次進入公眾視野。
研究人員發現，新型冠狀病毒感染人體細胞的關鍵在于冠狀病毒的 S 蛋白與人體ACE2 蛋白的結合。準確地說，是病毒的 S 蛋白“劫持” 了原本是控制血壓的 ACE2，通過與它的結合入侵人體。
那么，什么是 S 蛋白？
S 蛋白全稱為 Spike Glycoprotein （刺突糖蛋白）。它位于新冠病毒最外層，像一個個突起的 “皇冠”。
根據美國得克薩斯大學奧斯汀分校研究團隊的最新解析結果，新冠病毒 S 蛋白以三聚體形態存在，每一個單體中約有 1300 多個氨基酸，其中 300 多個氨基酸構成了 “受體結合結構域”，即 S 蛋白與 ACE2 相聯結的地方。
那么，什么又是 ACE2？
ACE2，Angiotensin-converting enzyme 2，中文全稱為血管緊張素轉化酶 2，是人體內一種參與血壓調節的蛋白，在肺、心臟、腎臟和腸道廣泛存在。
那么，人體細胞的一個蛋白，怎么會與病毒發生聯系？
西湖大學特聘研究員陶亮用了一個形象的比喻：
如果把人體想象成一間房屋，把新冠病毒想象成強盜，那么，ACE2 就是這間房屋的 "門把手" ；S 蛋白抓住了它，病毒從而長驅直入闖進人體細胞。
所以，對 S 蛋白和 ACE2 的研究，成為解讀新冠病毒侵入細胞過程的關鍵，這也是西湖大學周強實驗室的研究重點所在。
同時，也正如加州大學洛杉磯分校分子與醫學藥理學、生物工程特聘教授孫仁所言：
S 蛋白與其受體的相互作用，是病毒傳播的重要決定因素之一。因此，觀察 S蛋白受體結合結構域的序列及對應結構在病毒跨物種傳播過程中、傳播后的變化，對我們了解確認傳播機制、預測傳播能力來說是一條有效路徑。
這次登上《Science》封面的論文成果，本質上是在解釋病毒 S 蛋白和 ACE2 的全貌以及彼此間的互相作用。論文標題為：
Structural basis for the recognition of the SARS-CoV-2 by full-length human ACE2
在此前已經成功解析出 ACE2 全長蛋白的高分辨三維空間結構的基礎上，這篇論文成果解析出了 ACE2 全長蛋白與新冠病毒 S 蛋白受體結合結構域的復合物結構，整體分辨率 2.9 埃（雷鋒網注：埃，公制長度單位，1 埃等于 0.1 納米，這個單位名稱是為紀念瑞典物理學家 Anders Jonas ngstrm 而定的），其中 S 蛋白受體結合結構域部分的分辨率為 3.5 埃。
那么，研究人員從解析出來的復合物結構中看見了什么？
原來，在形態上，新冠病毒的 S 蛋白像一座橋橫跨在 ACE2 表面，又像病毒的一只手，緊緊抓住 ACE2，這一點與 SARS 病毒很相似。新冠病毒 S 蛋白的受體結合結構域與 SARS 病毒的序列也非常像，相似性達到 82%。
進一步分析，研究人員可以看到新冠病毒表面的 S 蛋白到底是由哪些氨基酸與ACE2 相互作用。可以看到，對比此前已經解析出來的 SARS 病毒與 ACE2 的相互作用，新冠病毒 S 蛋白有一部分氨基酸殘基發生了較大改變。
這也許可以解釋為什么新冠病毒和 SARS 與 ACE2 的結合能力不一樣，這種結合能力可能影響了病毒的傳染力。
不過，這種病毒的傳染力究竟是增強還是減弱，還需要通過其他實驗手段驗證。
其實，在這一研究成果早在北京時間 2 月 21 日就已經在預印版平臺 bioRxiv 發布，并第一時間向全社會公開——美國東部時間 3 月 4 日，該論文被《Science》雜志正式接收。
最終出現，它出現在 3 月 27 日《Science》雜志封面上。
值得一提的是，清華大學王新泉教授研究團隊和中國科學院微生物研究所齊建勛研究團隊分別獨立解析了 ACE2 的 N 端蛋白酶結構域與新冠病毒 S 蛋白受體結合結構域的晶體結構。
而這些信息與周強團隊所獲取的相關電鏡結構互為支持、互為補充。
在新冠疫情依舊全球蔓延的情況下，對于病毒相關的科學研究備受關注——那么，這項受到《Science》雜志充分肯定的研究成果意味著什么？
對此，周強團隊也做了具體說明。
周強團隊表示，此次對復合物結構的解析屬于基礎研究領域的突破，與抗疫藥物的研發沒有必然聯系。
不過，從另一方面講，它又確實非常重要。因為蛋白質的結構在很大程度上決定了它的性質與功能，看清新冠病毒 S 蛋白、ACE2 及其相互作用的結構，相當于看清了“敵人的樣子”，為后續科學家的靶向藥物研究提供了更多信息。
而在這次研究的基礎之上，計算生物學的研究人員可以在此基礎上去構建不同的模型，進而展開具有針對性的研究，判斷什么樣的突變可能會進一步提高 S 蛋白與 ACE2 的相互作用，從而設計針對 S 蛋白或者 ACE2 蛋白的藥物和抗體；又或者設計小分子破壞它們之間的相互作用。
這些，都可以為藥物設計和檢測手段開發提供堅實的基礎。
雷鋒網注意到，這項研究也受到多位學科內專家的肯定。比如，美國得克薩斯大學西南醫學中心生物物理系主任、霍華德休斯醫學研究所研究員 Michael K. Rosen 認為：
周強團隊的這一生物物理學研究，在理解新冠病毒如何侵染人體細胞方面取得了重要進展，相關研究成果最終將對研發精準的新冠肺炎診斷、治療手段起到關鍵作用。
而加州大學洛杉磯分校分子與醫學藥理學、生物工程特聘教授孫仁也表示：
周強團隊的研究，在理解病毒入侵細胞的機制上邁出了重要一步，并有助于我們進一步理解病毒跨物種及物種間的傳播。而對于不同冠狀病毒的 S 蛋白和不同宿主的 ACE2，針對其多種組合的相互作用方式進行比較研究，或許會得出更多關鍵信息。
這項論文成果來自于西湖大學周強實驗室。
其中，西湖大學生命科學學院研究員周強為通訊作者，西湖大學生命科學學院博士后鄢仁鴻為第一作者。
周強，出生于 1982 年，清華大學本碩博畢業，博士畢業后繼續留實驗室從事博士后研究工作；2015 年博士后出站后在清華大學醫學院顏寧教授課題組任副研究員；2019 年初加盟西湖大學擔任西湖學者、特聘研究員，開展獨立研究工作。
在研究領域方面，周強博士長期從事冷凍電鏡單顆粒技術的學習和研究，與同事和合作者合作解析了多個重要生物大分子復合物或者膜蛋白的結構，主要工作包括 SNAP-SNARE 復合物，炎癥體復合物，Niemann-Pick C1 (NPC1) 蛋白，真核電壓門控鈉離子通道等。
其中真核電壓門控鈉離子通道結合門控調節毒素 Dc1a 以及河豚毒素的分辨率達到了 2.6 埃，是目前已發表的冷凍電鏡單顆粒技術解析的膜蛋白結構的最高分辨率，為后續的基于結構的小分子藥物開發奠定了基礎。
而周強研究員的博士課題組，則主要以冷凍電鏡為主要研究手段，結合生物化學、分子生物學、計算生物學等技術研究與重大疾病或者重要生物學過程相關的生物大分子復合物、膜蛋白的結構以及工作機制。
雷鋒網了解到，在過去兩年，周強實驗室一直在研究人源氨基酸轉運蛋白，他們鎖定了數種目標蛋白，ACE2 就是其中一種；而后新冠肺炎疫情爆發，周強團隊迅速提升了 ACE2 研究工作的優先級，并最終獲得了如今的研究成果。
祝賀周強團隊！
論文下載地址：
https://science.sciencemag.org/content/sci/367/6485/1444.full.pdf
本文參考鏈接：
https://www.westlake.edu.cn/info/1017/4362.htm
https://www.westlake.edu.cn/info/1622/3832.htm
https://science.sciencemag.org/content/367/6485/1444
https://science.sciencemag.org/content/367/6485
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