來源：USTC大規模智算實驗室

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近日，團隊在人工智能賦能酶設計方向取得重要進展。由 Zefeng Lin、Zhihang Zhang、Weirong Zhu、Tongchang Han、Xianyong Fang、Tianfan Fu、Xiaohua Xu 等合作完成的論文《EnzyPGM: Pocket-conditioned Generative Model for Substrate-specific Enzyme Design》被 IJCAI-ECAI 2026 錄用。IJCAI 是人工智能領域具有重要影響力的國際學術會議之一，IJCAI-ECAI 2026 將于 2026 年 8 月 15 日至 21 日在德國不來梅舉行。

研究亮點

1.聚焦底物特異性酶設計，將真實生物制造需求與人工智能生成模型相結合。

2.提出 EnzyPGM，將酶功能先驗、底物信息和結合口袋信息納入統一建模框架。

3.強調結合口袋殘基與底物原子之間的細粒度相互作用建模。

4.構建 EnzyPock 數據資源，為酶-底物聯合建模研究提供系統支撐。

5.在底物結合能力、結構有效性和泛化分析中展現出良好性能。

 

為什么關注底物結合口袋

酶是生物醫藥、精細化工、綠色制造和環境治理等領域的重要生物催化劑。面向特定底物設計新型酶時，難點不僅在于生成一條看起來合理的蛋白序列，更在于候選酶是否能圍繞目標底物形成合適的結合口袋。如果口袋缺失、口袋殘基位置不合理，或者底物姿態預測錯誤，候選酶就很難形成有效的催化環境。

圖 1 展示了酶設計中的幾類典型情況：只有同時關注酶結構、結合口袋和底物位置，生成結果才更可能具備有效結合能力。這也是論文將“口袋-底物相互作用”作為核心建模對象的原因。

圖 1 酶設計任務中的底物結合口袋問題。

EnzyPGM 的基本思路

圍繞上述問題，論文提出 EnzyPGM，一種面向底物特異性酶設計的口袋條件生成模型。它將酶功能先驗、底物信息和結合口袋信息納入統一框架，既關注酶序列與結構的合理性，也關注結合口袋是否能夠與目標底物形成有效匹配。

圖 2 展示了 EnzyPGM 的整體框架。模型一方面利用酶功能信息和空間結構增強殘基表示，另一方面顯式建模口袋殘基與底物原子之間的細粒度關系，從而讓生成過程更貼近“面向功能和底物的可控生成”。

圖 2 EnzyPGM 整體框架與核心模塊。

數據集構建與實驗結果

實驗設置	論文結果
EnzyPock 數據規模	84,336 組酶-底物樣本，覆蓋 1,036 個四級酶功能家族
EnzyPock 訓練集	83,062 組樣本
EnzyPock 主實驗	EnzyPGM 在 AAR、Vina score、scRMSD、scTM 等指標上取得優異表現
與 EnzyGen 對比	EnzyPGM 平均結合能進一步降低 0.47 kcal/mol
案例分析	EnzyPGM 生成的結合口袋呈現更有效的底物相互作用模式

為支撐相關研究，論文構建了 EnzyPock 數據資源，對酶、底物、結合口袋和功能注釋等信息進行了系統整理。該數據資源共包含 84,336 組酶-底物樣本，覆蓋 1,036 個四級酶功能家族，其中訓練集包含 83,062 組樣本，為面向酶-底物聯合建模的模型訓練和評估提供了高質量基礎。

實驗結果表明，EnzyPGM 在底物特異性酶生成任務中表現出良好的建模能力。在 EnzyPock 數據集上，EnzyPGM 在氨基酸恢復、底物結合能力、結構合理性等多個指標上取得優異表現；與已有方法 EnzyGen 相比，EnzyPGM 進一步降低了平均結合能，顯示出更好的底物特異性酶設計能力。

圖 3 進一步從親和力分布角度展示了不同方法的整體表現。該圖表明EnzyPGM 在底物結合能力方面更具優勢，也說明模型生成結果在不同樣本上的表現更加穩定。

圖 3 不同方法的結合親和力分布對比。

案例分析

除了整體指標，論文還通過具體案例展示了 EnzyPGM 生成結果的結構特征。圖 4 對比了真實結構、EnzyPGM 生成結果和兩個基線方法的結果，可以看到 EnzyPGM 生成的結合口袋能夠形成更豐富的底物相互作用，并在案例中表現出更有競爭力的結合能表現。這表明EnzyPGM 并不只是生成一條序列，而是在嘗試生成能夠圍繞目標底物形成合理結合環境的候選酶。

圖 4 EnzyPGM 生成結果案例分析。

泛化能力分析

面向真實應用時，模型不僅要在已有數據分布上表現良好，也需要面對未見過的酶家族和新底物。論文進一步評估了 EnzyPGM 在泛化場景下的結構可靠性和底物結合能力。圖 5 展示了泛化場景下的結構置信度分析，實驗結果表明模型在未見家族或未見底物上仍能維持較好的結構合理性。

圖 5 泛化場景下的結構置信度分析。

圖 6 展示了泛化場景下的底物結合親和力分析，實驗結果表明模型在新底物或新反應場景中具有很強的應用潛力。

圖 6 泛化場景下的底物結合親和力分析。

研究意義與未來展望

本次論文錄用是團隊在人工智能與生命科學交叉研究方向取得的重要階段性成果。未來，團隊將繼續圍繞功能酶設計、酶-RNA相互作用和可控生物分子建模等方向開展深入研究，推動人工智能技術在生命科學研究和綠色生物制造中的交叉應用。

圖文：林澤豐

審核：楊寓荃