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| 本文作者： Deeperblue | 2016-09-12 16:46 |
雷鋒網按：本文由Deeperblue發布雷鋒網。
2016 年 9 月 7 日下午 4 時，女演員徐婷，因急性淋巴癌、肺部感染于北京 304 醫院病逝，年僅 26 歲。雖然并非大明星，但這個姑娘的身世以及病情成為了今日焦點。
“人類用基因來描繪癌癥的征程，還有很長的路要走。” —— 杰西卡 · 瓦普納，著書《費城染色體：基因突變與從基因水平治療癌癥的探索》。
2016 年 7 月 16 日，張華（化名）的父親因肺癌去世。從檢查出肺癌，到去世，全程只經歷了 9 個星期。這對張華是一個巨大的心理打擊。父親去世后，除了悲痛，張華的反應是：給自己做全身癌癥基因檢測。她聽人說，家族直系親屬有癌癥的，都有極高的幾率也會 “遺傳” 到癌癥。
“花點錢放心。” 張華對深藍 Deeper Blue 說，“除了我爸爸，我的直系親屬里面還有爺爺和姑姑也都得了癌癥。現在我結婚了，即將生子。我不想讓我的孩子面對早逝的母親。”
由于各機構檢測成本差異和中介利潤的影響，癌癥全組基因檢測的價格差非常大。在國內，全基因檢測定價最高可達到 6、7 萬，低的有時候 1 萬 5 也能做。
"我當時詢價的是武漢的一家檢測機構，朋友推薦的，告訴我是亞洲最大的基因實驗室，可以為健康人做全組基因測序大概五六萬。” 張華說，“也有人建議我去美國做健康人的全組基因，收費十幾萬到幾十萬，都有。”
2013 年 2 月，安吉麗娜·朱莉決定切除雙乳乳腺。朱莉的母親患卵巢癌近 10年，56 歲時撐到第一個孫子出生后最終去世。身為六個孩子的母親，朱莉去檢測了自己的基因。檢驗報告顯示：她攜帶了癌癥易感基因 BRCA1（Breast Cancer Susceptibility Gene 1，乳腺癌易感基因1）——一種與乳腺癌密切相關的基因。醫生告知她患上乳腺癌的幾率大約是 87%，卵巢癌的幾率是 50%。
“手術后，我患乳腺癌的可能性從 87% 降到了 5%，”朱莉在寫給《紐約時報》的信中說，“現在，我可以告訴孩子們，媽媽不會因為患乳腺癌而去世了。” 僅僅兩年后，2015 年 3 月，朱莉又切除了卵巢。
由于安吉麗娜·朱莉，癌癥基因檢測走向公眾視野。現在，越來越多的女性選擇在得上腫瘤前就切除乳腺和卵巢。
在安吉麗娜 · 朱莉撰寫公開信《我的醫療選擇（My Medical Choice）》后選擇做 BRCA 檢測的女性增長了 40%。
2016年1月，奧巴馬總統在國情咨文中宣布了一項由副總統拜登直接領導的 “國家癌癥登月計劃”，向相關癌癥研究資助共計十億美元，以 60 年代的登月計劃寓意 “人類將最終攻克癌癥”。該計劃將協調美國國防部、美國食品和藥物管理局、國家衛生研究院、美國國家科學基金會等十余個機構，爭取在 5 年時間內使攻克癌癥的進度翻一番。
然而，“這項任務艱巨而復雜。目前，人類對基因的認識還不足以為癌癥患者帶來實在的好處。”杰西卡 · 瓦普納（Jessica Wapner）在《科學美國人》2016年的九月刊上寫道。此前她著有《費城染色體：基因突變與從基因水平治療癌癥的探索》一書。
“我們還處在一個過渡階段。”斯蒂芬 · 查諾克說，他是美國癌癥研究中心負責癌癥流行病學和遺傳學研究的主任。
癌癥基因檢測從 1995 年開始走向臨床，科學家們已經建立了一些基因與癌癥的相關性。但問題遠遠沒有那么簡單。癌癥基因測序到底有多大用？
像張華那樣因為恐慌而進行癌癥基因檢測的人不在少數。“我的直系親屬有癌癥病史” 成為 “必須要進行癌癥基因檢測” 的理由。
在美國，著名基因檢測企業 illumina 的股價在近 4 年里上漲了 6 倍，目前市值已達到 270 億美元。在國內一些初創基因檢測企業在媒體上公開報道年會贈送員工們寶馬汽車。正是人們對癌癥的恐懼滋養了這個市場。
illumina 官網
癌癥是一大類疾病的總稱，其共同點是失去控制的細胞增殖。在正常情況下，我們體內的細胞以正常的速度增長、分化和死亡，但癌癥細胞的增長速度是瘋狂的。這種永生的細胞失去了控制，人類的身體最終因為無法承受它們而走向死亡。
不受控制的癌癥細胞能夠瘋長的確因為基因變異。可是：癌癥會遺傳嗎？
如果是，賴投胎。如果不是，賴自己。
可以導致癌變的基因突變有兩類：第一類是可遺傳的，發生在生殖細胞中，主要從父母遺傳得來。第二類突變和遺傳沒有關系，發生在體細胞，主要是由年齡增長、吸煙或其他環境因素所引起。比如日曬會誘發皮膚癌；HPV 病毒可能導致宮頸癌；吸煙會導致肺癌。
雖然 DNA 的可遺傳突變會導致一些惡性腫瘤，包括一些兒童癌癥等，但是這些突變還是相對罕見的。絕大多數人類癌癥是由體細胞突變引起的，跟遺傳沒有關系——根據美國癌癥協會數據，只有大約 5% 到 10% 的癌癥是由遺傳引起的。
華盛頓大學醫學院的研究人員通過分析 4000 多個癌癥病例的生殖基因信息，研究了 12 種癌癥與遺傳的關系，結果如下表所示：
此項研究結果發表在《自然》子刊《 Nature Communications 》 2015 年 12 月刊。
結果顯示，遺傳相關性最高的癌癥為卵巢癌，約有 19% 的患者攜帶生殖系突變，而僅有 4% 的急性髓系白血病患者攜帶這種突變。也就是說，哪怕是相關性最高的癌癥種類，也只有 19% 的遺傳相關性。
哪怕丈夫已經去世，和張華不同，張華母親完全不相信癌癥基因檢測這件事。盡管女兒多次 “逼迫” 她跟自己一起去做測試，她仍舊拒絕了。
“這事兒不夠腳踏實地。” 張華的母親對深藍 Deeper Blue 說，“還不如三甲醫院體檢帶給我的安全感強。我知道美國那個 23andMe，吐個口水，做個癌癥檢測，跟游戲一樣的。這種檢測并不嚴謹也不科學，花 99 美元知道自己身上的小秘密，沒什么權威性。”
張華母親的評價不是毫無道理。由于目前基因檢測尚無統一標準，各家公司自行選擇儀器、測序位點、評估方法以及數據庫，即使是同一管唾沫，測試結果也不盡相同。
“現在經常有病人會拿著各種所謂的基因檢測報告來醫院，稱自己患癌風險高，讓醫生治療，然而檢查后卻發現沒有實體瘤，甚至癌前病變都沒有。” 廣東省人民醫院副主任鐘文昭在接收采訪時表示，預測癌癥的技術并不成熟。
23andMe 出具的癌癥檢測報告造成了民眾恐慌，甚至是過度治療。大批量的女性因為得到了“風險預警報告”而選擇切除卵巢。而事實上這里面沒有太確切的科學依據，2013 年，美國 FDA 叫停了 23andMe 與疾病相關的基因檢測服務。
過去用戶只需要將唾沫吐到采集管，再花上 99 美元，便能知道自己患上糖尿病、心臟病、乳腺癌等 240 多項疾病的風險。
“哪怕花了這個錢，知道我有易感基因之后，我能干什么呢？切掉卵巢之類的，也許可以。但如果是消化道出了問題……我能切消化道嗎？” 張華母親說，“如果我錢很多，我會去嘗試做一下，但沒錢我不會。我寧可花這錢去買點好吃的。”
事實上，哪怕已經確診得了癌癥，癌癥和基因突變之間的相關性目前為止在科學上也未得到嚴謹系統地認證。
前面說到，癌癥的本質是細胞不受控制地繁殖，絕大多數人類癌癥是由體細胞突變引起。
大多數的體細胞突變是無害的，其中有很多會被人體自己的 “控制體系”（body's own quality-control processes）所修復。但是總有一些體細胞突變會想辦法搗點亂，讓細胞不受控制的增殖。
在細胞癌變的情況下，有害的基因突變會做兩件事：編碼特殊的蛋白質，積極促進細胞進行過度復制；阻止細胞本身的 “剎車” 功能，失去控制不停地復制。
科學家們把那些導致癌癥發生、發展的基因突變稱為驅動基因突變（driver mutations) ；而另一些無意義，不直接導致癌癥的，被稱為 “乘客突變”，即非驅動基因突變（passenger mutations）。這很好理解，發生車禍，絕大多數情況都是司機的鍋，跟乘客沒什么關系。
驅動突變對與癌癥的診斷和治療是有意義的。人們常說的癌癥分子標記物檢測在很多情況下就是在檢測有沒有驅動突變。比如， 在肺癌診斷中，醫生會檢測某些 mRNA（一般組織） 或 DNA （血液）在體內是否表達和表達水平，評估相關驅動突變（比如會導致肺癌的 KRAS 突變和 EGFR 突變）是否存在。
但問題在于，雖然我們知道了驅動基因突變會在癌癥中發現，但我們不知道何種驅動基因的突變會導致了癌癥發生，也不知道何種程度的驅動基因突變會導致癌癥發生。
“癌癥基因突變有兩種。一種是像肺癌的 EGFR 突變那樣的，你知道哪里基因突變會導致相對應的蛋白的某些功能性的缺陷；而針對這些功能性缺陷的藥物，通常會對癌癥治療有很大幫助。”Sarah Yang 告訴深藍 Deeper Blue, 此前她在斯坦福大學取得了生物學博士學位。
“還有一類則是通過基因組測序和癌癥發病率的相關性來證實的突變。這種是從統計學角度找到的相關性，比如 KRAS 突變。現在的科學根本不知道具體 KRAS 突變的致病原理。事實上，KRAS 和很多癌癥都有很高的相關性。這一類其實對指導癌癥的治療其實沒有太大的幫助。”
相關性和因果性是兩個截然不同卻很容易被混淆的邏輯概念。即使在統計學上證明某些驅動突變和癌癥的病發有關聯，但并不能證明這些突變就必然會導致癌癥的病發。
另外，沒有人知道多少驅動突變會誘導產生癌癥。平均而言，2 到 8 個驅動突變就可以誘導產生癌癥，而另一項發表在 2006 年 Science 雜志上的研究發現，在一些結腸癌以及乳腺癌中，需要多達 20 個驅動突變才可以誘導出癌癥。
張華父親生前曾做過全基因檢測和相關驅動基因檢測。
從拿到的基因檢測報告中，張華獲得最有效的信息就是：父親身上哪里突變，這些突變有沒有相應的藥物可以治療。
“可是哪怕是被稱為’全亞洲最大‘的基因實驗室，也并沒有和藥廠、臨床機構等進行緊密合作。我們拿到這份報告后，還是很迷茫。我爸那個藥，最后找來找去是說在臨床試驗中，失敗率高達 80%……這有什么用？” 張華說。
現實是殘酷的。即使找到了明確的基因突變，而目前針對癌癥的靶向藥只有 104 種，其中，僅有 25.4% 在中國上市。基因檢測距離真正地在臨床上發揮作用、幫到癌癥病人，還有很遠的距離。
電影《達拉斯賣家俱樂部》中記錄了 1986 年艾滋病患者羅恩 · 伍德魯夫（Ron Woodroof）為了自救，研究各類未受當局批準的藥物，并自己調配組合藥物，走私藥物賣給其他患者的故事。現實生活中，癌癥患者以及家屬也是這樣掙扎在生死線上。
電影中的故事每天都在印度上演，未在國內上市的靶向藥，低價的仿制藥大量從印度轉運。
癌癥大數據公司 Haalthy 的創始人邱威妮見過太多 “羅恩 · 伍德魯夫"。2012 年她還在 MIT 讀書的時候，就有各種人拜托她在專利局尋找原料藥，帶回國自己配置救命藥。
在張華最絕望的時候，她曾抓住一線希望去打通各方認識邱威妮，想要讓自己的父親能夠多一條生路。但她并沒有邱威妮當年的幸運——和張華父親一樣，邱威妮的父親也曾患肺癌，但他有幸進入了香港的一支臨床試驗組。雖然，三年之后，邱威妮的父親也沒能幸免。
就像在游輪沉沒的時候那一艘無人營救的救生艇一樣，基因檢測把患者從沉船打撈上救生艇，但患者仍舊要面臨凍死在海面上的威脅。
不少患者在做完基因檢測之后仍然發現他們無藥可醫。比如，90% 的胰腺癌病人都有 KRAS 基因突變，但至今人們還沒有找到可以處理癌細胞中突變基因的藥物。
生產出可以抑制突變的藥物非常不容易。一些由體細胞突變所編碼合成的異常蛋白位于癌細胞的表面，便于藥物的到達與起效。但也有不少在細胞中被埋得很深，使得即使有藥物可以穿過細胞膜接觸到目標蛋白，它們往往也因為太小而無法黏在這些蛋白上，起到效果。這個難題使得一些最為常見的驅動突變無法被解決——如 P53、RAS 突變，這兩種突變能使正常細胞不受控制地變為癌細胞。
即使有一些藥物能夠成功抑制突變，他們對于患者生命的延長仍是微乎其微。比如，有一個藥物成功的抑制了一個驅動突變，將腫瘤縮小了，但只要有一個抗藥的細胞存活下來，這個細胞便可以增殖成一個新的腫瘤，而且對這種藥物將毫無反應。
以治療胃腸道基質腫瘤的藥物格列衛為例，它能使晚期癌癥患者的存活中位數從 19 個月上升到 60 個月，但 60% 的患者在兩年內就會出現抗藥性。
在未來，癌癥可能像艾滋病一樣，需要用多種藥物聯合的雞尾酒療法來治療，如治療晚期結腸癌的聯合療法。然而，這些藥物每一個都花費不菲，且各自都有副作用。
“癌癥基因檢測的意義還是用藥為主。有家族史又有大把錢的，可以玩玩。”Justin Zhang 對深藍 Deeper Blue 說，他是一名體外診斷投資者，“初期確診的，做了不包有藥，但是不做連希望都沒有了。有藥也得看情況，很多病人在用完藥不久之后就耐藥了，還是無底洞。”
對于乳腺癌病人，醫生需要根據檢測基因檢測結果制定治療方案，而且對于某些基因突變病人，目前還沒有有效藥物。
至今，沒人敢說癌癥基因檢測結果可以被完美解讀。
奮斗在臨床上的醫生們只能發現病人的哪些驅動基因中發生了突變，但并不知道這些突變意味著什么。除非，我們能夠把病人身上所有可能出現的驅動突變都記錄下來，并同時觀測病人的臨床數據。但這種記錄本身就極為困難。
癌癥細胞的恐怖之處在于擁有海量突變。
癌癥病人腫瘤內的突變數目不一，少如兒童癌癥有一千左右，多如吸煙引發的肺癌和黑色素瘤可達到 10 萬以上。要在這么多突變里，尋找不超過 20 個驅動突變，無異于大海撈針。
而在腫瘤的生長過程中，新的突變總會產生。除了探尋哪些基因突變導致癌癥發生外，研究人員還得去尋找哪些基因會促進癌組織進一步發展。每一波基因突變的出現，都會使得驅動突變和乘客突變的分類被打亂，患者會對之前的藥物產生抗藥性，醫生們不得不重新制定治療方案。
如果想建立基因與疾病之間的關系，需要不斷地對病人的基因進行檢測，掌握基因組的動態變化。
為了解決上述這些困難，科學家們需要大量搜集、分析數據。
為此，國際上啟動了兩項相關癌癥基因大數據項目——癌癥基因組圖譜計劃（TCGA）和國際癌癥基因聯盟（ICGC）。
歷經 10 年的癌癥基因組圖譜計劃建立了世界上最大的癌癥基因信息的數據庫，共收集 2.2 億 PB 的基因數據，發現了近 1000 萬個與癌癥相關的基因突變。科學家們利用這個數據庫，既可以從某個基因入手，檢索已發現的該基因突變類型、方式，及分別在腫瘤中出現的頻率；也能從某種癌癥入手，查詢所有受到影響的基因；
國際癌癥基因聯盟（ICGC）是由全球 71 個研究機構共同組成的，旨在世界范圍內對 50 多種癌癥，進行全基因組檢測、分析，并將所有的檢測結果開源，讓醫生、科研人員能便捷、免費的使用數據。當前，ICGC 有包括肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌等 13 種癌癥相關基因測序在中國開展。
ICGC 公布的在全球以及中國范圍內最常見的20種與癌癥有關的基因突變。
這是一場大數據的戰爭，人類仍在奮斗中。
當然癌癥基因測序也不是什么用都沒有……
比如癌癥基因測試幫到了患有黑色素瘤的病人。約有一半的黑色素瘤患者有 BRAF 基因的突變。這種叫 BRAF 基因，主要的害處在于幫助癌癥向身體其他部位的轉移。2011 年，美國 FDA 批準了第一個可以抑制 BRAF 突變蛋白的藥物。直到 2016 年的結果是，80 位接受了新療法的轉移性黑色素瘤病人中，平均生存期達到了兩年，遠遠長于之前的 5.3 個月。
“腫瘤里面是系統性疾病，不是一個基因出了問題，是一堆基因出了問題。腫瘤難治，是因為它是多重基因的問題，遠遠復雜于單純的基因測序。全組基因檢測對于免疫治療的作用不可低估。即使沒有靶向藥吃，但仍舊可以估計免疫治療的效率。” Haalthy 創始人邱威妮對深藍 Deeper Blue 說。
更重要的是，基因測序可以幫助判斷耐藥機制。比如在肺癌中發現的 EGFR 突變和 ALK 突變，如果耐藥性產生，只要重新做基因測序，50% 的患者都能用上靶向藥。
“驅動基因檢測值得嘗試，比如肺癌的一些相關突變，只要身體狀況允許，按照美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南就可以立刻去用靶向藥。” 邱威妮說，“基因檢測不能解決所有腫瘤的問題，但它是基礎的事情。”
至少，基因檢測這件事讓人們對癌癥的分類有了新的認識。
就以往來說，大家對于癌癥的分類都是根據第一次癌細胞出現的位置：如乳腺癌、肺癌等。但后來人們發現，腫瘤發生的基因突變是更本質的東西。因此，醫學上慢慢開始將腫瘤的發生部位與其基因信息相結合來給癌癥進行分類與命名——這一觀念的轉變打開了癌癥治療的新思路。
在進行基因檢測后，醫生會根據基因檢測信息來制定治療方案。比如，同樣的肺癌，存在 EGFR 突變的病人可以服用易瑞沙、特羅凱、阿法替尼、9291 等靶向藥物，而如果是存在 ALK 突變，則需要選擇克唑替尼、色瑞替尼、阿雷替尼等進行治療。
簡單來說，只要兩種腫瘤所對應的基因突變是一樣的，那么它們的治療方式也是一樣的。比如乳腺癌和結腸癌，從部位上來講完全沒有任何聯系，然而當用來治療 HER2 突變的乳腺癌藥物赫賽汀被用于有同樣突變的晚期結腸癌病人身上時，約有一半的病人生存了超過一年。
科學家們正在用基因突變來解釋癌癥的征程上長途跋涉。但是目前，他們仍被質疑所包圍：到底要多久基因檢測才能給癌癥治療帶來有意義的變化？
至少目前，這條路還很遠。
參考文獻
Jessica Wapner, Scientific American, September 2016 Issue, http://www.scientificamerican.com/article/why-gene-tests-for-cancer-don-t-offer-more-answers/?from=singlemessage&isappinstalled=0
Spigel, D. R., A. B. Schrock, and D. Fabrizio. "Total mutation burden (TMB) in lung cancer (LC) and relationship with response to PD-1/PD-L1 targeted therapies." J. Clin. Oncol. 34.May (15_Suppl.) (2016): 9017.
Schwartzberg, Lee S. "Post-ASCO Immunotherapy Highlights (Part 2): Biomarkers for Immunotherapy." (2016).
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